OLSA 1
OLSA 2
Eje
Eje
Pared lateral media
Pared lateral media
Entrada de agua
Desagüe
Tapa (parte interior)
Tapa (parte interior)
Cuello superior
Tabla N.° 1. Puntos críticos utilizados en el muestreo del reactor Olsa
crítico
crítico
critical
F
VALIDACIÓN DEL MÉTODO DE LIMPIEZA TRAS
LA
ELABORACIÓN DEL PRODUCTO BETAMETASONA
EN EL REACTOR OLSA
Fanny-Alexandra Villa-Yuquilema, Carlos Pilamunga-Capus, Víctor Guangasig
Facultad de Ciencias – Escuela Superior Politécnica de Chimborazo
Panamericana Sur km 1,5 Riobamba – Ecuador
Teléfono: 593-3-299820 ext. 163 email: fanny-su@hotmail.com; cpilamunga@es-
poch.edu.ec
R
esumen
Se validó el método de limpieza que se emplea en el Reactor Olsa después de la elaboración del
producto Betametasona, para verificar si este permitía la reducción al máximo de trazas. Se aplicó
el método de TOC (Carbono Orgánico Total) con el fin de detectar cantidades pequeñas de principio
activo en dos reactores Olsa (Olsa1 y Olsa2), utilizando la técnica de muestreo el Swab con hiso-
pos de poliéster, viales para uso TOC, agua tipo I como disolvente y el equipo de determinación de
carbono TOC FUSION. Los resultados permitieron determinar que el método de limpieza empleado
en ambos reactores reduce al máximo las trazas del principio activo, encontrándose las mismas bajo
los 10 ppm C, en el análisis de varianzas los F calculados del reactor OLSA1 (F=2,2547) y OLSA2
exigen la presencia de un ente de control
nacional, con la finalidad de regular el
funcionamiento correcto de distintas em-
presas farmacéuticas que se instituyan en
un país. Con el propósito de conseguir
un dominio total de la calidad surgen los
procesos de validación que ofrecen infor-
mación por escrito de la verificación de
un proceso, método, equipo, que funcio-
ne de la manera correcta, garantizando
que un producto cumpla los parámetros
de calidad. (1, 2, 6). Para alcanzar la ca-
tegoría suprema de un producto termina-
do se necesita que cada uno de los pasos
de inicio a fin se lleve a cabo de manera
idónea, haciendo que los parámetros es-
tablecidos previamente se cumplan. La
validación es uno de los objetivos de las
buenas prácticas de manufactura, que
trata de conseguir un total dominio de la
calidad, garantizando su fiabilidad. (3, 4).
ciones consecutivas del procedimiento de limpieza con
resultados que se encuentren dentro de las especificacio-
nes establecidas, para así demostrar que el método está
validado. (1, 4, 5).
La validación de los métodos de limpieza se lleva a cabo
para asegurarse de que los residuos de principios activos que
quedan después de la fabricación o producción se eliminan
antes de que otro ciclo de fabricación comience. (1, 4, 5).
Considerando la importancia de la validación para garan-
tizar la calidad de un producto farmacéutico, se ha reali-
zado esta investigación en un laboratorio farmacéutico.
Se realizó la validación del método de limpieza y trazas
de corticoides después de la elaboración del producto
BETAMETASONA en los Reactores OLSA1 y OLSA2.
MATERIALES
Y
MÉTODOS
Los materiales utilizados en la validación del método
de limpieza de los reactores OLSA fueron: balones y pi-
petas calibradas, viales prelavados para muestras TOC,
equipo de protección personal, hisopos de poliéster bajo
(F=2,7066), son menores a los F críticos (F OLSA1= 3,6823 y F OLSA2 =4,2565). Se de-
La validación de los métodos de limpieza en contenido de carbono, etiquetas de identificación y el
muestra que el método de limpieza es apropiado, por lo que se recomienda sea aplicado de forma
permanente.
palabras claves: Validación, limpieza, TOC fusión, Betametasona.
A
bstract
A cleaning method used in the Reactor Olsa after making the product Betamethasone was validated,
to verify whether the used method minimizes the product traces after its elaboration. The method
TOC (Total Organic Carbon) was applied in order to detect small amounts of active principle of two
reactors OLSA (OLSA 1 and OLSA 2), using the sampling technique with polyester swabs, TOC’
vials, type I water as a solvent and the equipment carbon determination TOC FUSION. The results
allowed to determine that the cleaning method used in both reactors minimizes the maximum amount
of the active principle traces , finding them under 10 ppm C, the F calculated variance OLSA 1 re-
se realiza con el fin de verificar la eficacia
de estos en cada una de las áreas, equipos,
etc., tras la elaboración de cada producto.
La elección de límites para la transmisión
de trazas de productos, agentes de lim-
pieza y contaminación microbiana, estará
justificada razonablemente según los ma-
teriales empleados. Estos límites serán
posibles de alcanzar y de verificar, ya que
el riesgo de contaminación de los pro-
ductos durante la fabricación de fórmulas
farmacéuticas es alto; es por eso que las
empresas emplean estrictas directrices a
equipo TOC FUSION para la determinación de carbono
orgánico total. Como reactivos se utilizaron ácido nítrico
gr. (70%) y agua destilada tipo I (conductividad < a 3µS,
carbono orgánico total <0,100 ppm C).
En la validación del método de limpieza de los reactores
OLSA se aplicaron los protocolos de limpieza elaborados
específicamente para el reactor. La verificación consiste en
la determinación de Carbono Orgánico Total por duplica-
do de tres muestreos después de cada lote de producción
(M1, M2, M3), en cada punto crítico del reactor (Tabla N°
1). La recolección de la muestra se hizo con hisopos de
poliéster humedecidos en agua tipo I sumergiéndolos en
actor (F = 2.2547) and OLSA 2 (F = 2.7066) are less than the critical F (F OLSA1=3.6823 and
seguir durante el proceso de producción. un vial, sonicando por 30 minutos, finalmente se analiza-
critical
OLSA2=4.2565). We show that the cleaning method is appropriate, so it is recommended to
(1, 4, 5).
ron las muestras en el equipo TOC fusión.
be applied permanently.
Keywords: Validation, cleaning, TOC fusion, Betametasona.
INTRODUCCIÓN
Generalmente se validan procedimientos
de limpieza para superficies de equipos
que entra en contacto con los productos
elaborados; sin embargo, se toman en
cuenta las partes que no entra en con-
tacto directo como paredes y ventanas,
especialmente en área de producción
estéril. Se validarán los intervalos entre
La industria farmacéutica es el sector industrial con ma-
yores requerimientos, exigencias tecnológicas y de in-
fraestructura para la elaboración de sus productos, debido
a la estricta regulación con la que es monitoreada y con-
trolada. Sobre la base de la criticidad de
los procesos que conforman la actividad
productiva de una industria farmacéuti-
ca, las Buenas Prácticas de Manufactura
el uso de los equipos y su limpieza, así
como los métodos empleados. Común-
mente se deberán efectuar tres aplica-
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Los resultados promedio de carbono orgánico total
(TOC) obtenidos tras la limpieza del reactor Olsa 1 luego
Villa, Pilamunga, Guangasig.
ISSN 1390-5740
Número 11 Vol. 1 (2014)
ISSN 2477-9105
REACTOR OLSA
1
Punto crítico
M1
M2
M3
Cuello superior
2,0852±0,1538
0,1650±0,0321
0,2078±0,0465
Pared lateral
media
0,2178±0,0490
0,1799±0,0460
0,2306±0,0581
Eje
0,1183±0,0695
0,0538±0,0406
0,0194±0,0274
Entrada de agua
0,4661±0,0813
0,0974
±0,0520
0,3904±0,0668
Boca del desagüe
0,1144±0,0468
0,1466
±0,0598
0,0276±0,0390
Tapa (parte inte-
rior)
0,6829±0,0758
0,1521±0,0498
0,0352±0,0498
Promedio
0,6141
0,1325
0,1518
Varianza
0,7541
0,0476
0,1502
Tabla N.°2. Promedio de las concetraciones toc obtenidas en los puntos
críticos del reactor Olsa1
Puntos
Críticos
Concentración ppmC
M1
M2
M3
Eje
0,0532±0,0752
1,6605 ±0,1324
0,2258± 0,0185
Pared
lateral
media
0,0332±0,0470
0,4590 ±0,2050
0,0561±0,0279
Desagüe
0,0345±0,0487
0,1492±0,0624
0,3880±0,0457
Tapa(parte
interior)
0,0404±0,0572
0,5622 ±0,0697
0,6433±0,0606
MEDIA
0,0403
0,7077
0,3283
DESV.
STD
0,0091
0,6589
0,2499
Tabla N.°3. Promedio de las concetraciones toc obte-
nidas de los puntos criticos del reactor Olsa 2
de tres lotes de producción continuos de Betametasona,
se muestran en la Tabla N° 2.
Los resultados promedio de TOC obte-
nidos tras la limpieza del reactor Olsa 2
después de tres lotes de producción con-
tinuos de Betametasona, se muestran en
la Tabla N° 3.
CONCLUSIONES
En la validación del método de limpieza
que se emplea en el Reactor OLSA1 y
OLSA 2 tras la producción Betametaso-
na, se obtuvieron resultados por debajo
de las especificaciones establecidas por
laboratorio farmacéutico (10 ppm C),
demostrándose así que el método de limpieza es efecti-
vo y cumple con el objetivo de eliminar al máximo los
residuos después de cada lote producción. También se
constató que no existe diferencia significativa al 95 % de
confiabilidad entre los residuos de carbono encontrados
después de la limpieza en los tres muestreos efectuados,
tanto en el reactor OLSA1 como en el OLSA2.
De los TOC del primer muestreo en el reactor Olsa 1 se
encuentra que existe una mayor concentración en el cuello
superior (2,0851ppm), debido a que en este sitio es de ma-
yor contacto con el producto de proceso, a diferencia de la
boca del desagüe con 0,1144 ppm, que circula agua constan-
temente durante la limpieza, considerando como límite de
aceptabilidad para TOC inferior a 10 ppm (Establecido por el
laboratorio farmacéutico) se aprecia que los valores encon-
trados en los puntos críticos están por debajo del valor refe-
rido, consecuentemente la limpieza del reactor es adecuada.
De los valores de TOC obtenidos para el segundo mues-
treo en el reactor Olsa 1, se encuentra mayor concentración
la Pared lateral media (0,1799 ppm C) seguido del Cuello
superior (0,16504 ppmC). Del tercer muestreo se tiene los
puntos críticos de mayor concentración son la Entrada de
agua (0,3904 ppm C) seguido de la Pared lateral media
(0,2306 ppm C); en los dos casos los contenidos son inferio-
res a los 10 ppm, en consecuencia la limpieza es adecuada.
De los tres muestreos realizados en el reactor Olsa 1, se en-
cuentra que la Pared lateral media alcanza valores casi cons-
tantes, mientras que en los otros puntos críticos son variables.
Al realizar el análisis de varianza (α=0,05) de los resulta-
dos de los tres muestreos se encuentra un valor de Fcal-
culado de 2,25477 y el valor de Fcrítico es 3,6823; en
consecuencia no existe deferencia significativa entre los
tres muestreos realizados.
De la Tabla N° 3, se encuentra que los
contenidos de carbono del primer mues-
treo en reactor Olsa 2, en todos los pun-
tos críticos son bajos respecto al valor
aceptado (10 ppm C) y no existe una
gran dispersión, lo que indica que la lim-
pieza del reactor fue correcta.
En el segundo muestreo la mayor con-
centración de carbono encontrada es en
el Eje (1,6605 ppm C); en los restantes
puntos críticos los contenidos son infe-
riores, lo que también indica que la lim-
pieza fue adecuada.
De los datos de los contenidos de carbo-
no encontrados en el tercer muestreo en
el reactor Olsa 2, se encuentra que son
inferiores a 1 ppm C en todos los puntos
críticos; por lo tanto también la limpieza
fue efectiva.
Del análisis de varianza (α=0,05) de
los resultados de los tres muestreos se
encuentra un valor de Fcalculado de
2,7066 y el valor de Fcrítico es 4,2565;
en consecuencia no existe diferencia
significativa entre los tres muestreos
realizados.
R
eferencias
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céuticos de la Industria. (AEFI) 3. Ed. Bisbal. 2001; 156.
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gia-y-mantiene-su-crecimiento.html
Villa, Pilamunga, Guangasig.
ISSN 1390-5740
Número 11 Vol. 1 (2014)
ISSN 2477-9105